Warum sterben wir an einem Defekt im Molybdän-Stoffwechsel?

Persönlicher Rückblick eines Biochemikers

Abstract

Das Spurenelement Molybdän (Mo) ist lebensnotwendig für den Menschen, bei dem es als katalytisch aktives Metall Bestandteil von vier Enzymen ist. Oxidiertes Mo wird als Molybdat aus der Nahrung aufgenommen und an ein chemisches Grundgerüst (Pterin) gebunden, wodurch es zum Molybdän-Cofaktor (Moco) wird. Nur in dieser Form kann Mo biologisch aktiv werden. Die Biosynthese des Moco ist ein Mehrschrittprozess, der in den Mitochondrien beginnt und im Cytoplasma abgeschlossen wird. Ein genetischer Defekt in der Moco-Biosynthese führt zum Ausfall der Aktivitäten aller vier Mo-Enzyme des Menschen, wobei der Ausfall der Sulfitoxidase dramatische Folgen hat. Das hochreaktive Sulfit akkumuliert und schädigt irreversibel Proteine und Metabolite, worauf neuronale Zellen in Neugeborenen am empfindlichsten reagieren. Die neurodegenerativen Symptome (Krämpfe, Störung der Gehirnentwicklung) führen in den meisten Fällen zum Tod der kleinen Patienten. Isolierter Moco ist zu instabil, um ihn den betroffenen Neugeborenen als Ersatz zu spritzen, aber für Patienten mit einer Mutation im ersten Schritt der Moco-Biosynthese gibt es eine Therapie. Ihnen wird das fehlende Biosynthese-Intermediat cPMP injiziert, was den genetischen Ausfall kompensiert und eine normale Kindesentwicklung ermöglicht. Das Medikament wurde 2021 in den USA und 2022 in Europa zugelassen.